Desafio de glúten para desordens relacionadas ao glúten: 5Ws

5W - representam em inglês as principais perguntas que devem ser feitas, 

e respondidas, ao investigar, e relatar, um fato ou situação.

Karla A Bascuñán,  Leda Roncoroni, Federica Branchi, Luisa Doneda, Alice Scricciolo, Francesca Ferretti, Magdalena Araya, Luca Elli ,,,,,,

Revisões de nutrição , Volume 76, Edição 2, 1 de fevereiro de 2018, Páginas 79-87, 

https://doi.org/10.1093/nutrit/nux068

Publicados: 09 de janeiro de 2018

Tradução: Google / Adaptação: Raquel Benati

INTRODUÇÃO

O consumo de cereais tem sido crucial para o progresso da humanidade, sendo o trigo o tipo de grãos mais consumidos em todo o mundo. O glúten é uma mistura de proteínas de armazenamento de sementes. Aproximadamente 80% das proteínas no trigo estão contidas no glúten, com frações equivalentes encontradas no centeio e na cevada. Apesar da sua relevância nas dietas de diferentes populações, o glúten foi identificado como um fator ambiental que desencadeia vários transtornos de saúde.  A prevalência e a relevância clínica na prática diária do amplo espectro de desordens relacionadas ao glúten (DRGs) aumentaram muito nos últimos 20 anos. Embora as causas desses aumentos sejam amplamente desconhecidas, os aumentos são principalmente atribuídos a mudanças nos hábitos alimentares em muitos países, especialmente aqueles que experimentam a ocidentalização progressiva da dieta humana, que inclui o consumo de cereais refinados. Os transtornos relacionados ao glúten são desencadeados pela ingestão oral de glúten e são classificados de acordo com seu principal mecanismo patológico: autoimune, doença celíaca (DC), dermatite herpetiforme e ataxia de glúten; alérgico, em alergia ao trigo (WA); e não-autoimune / não-alérgico na sensibilidade ao glúten não-celíaca (SGNC). 

O glúten é um dos componentes alimentares mais abundantes e amplamente distribuídos, e pode ser encontrado em trigo, centeio, cevada, aveia, bulgur e híbridos de tais grãos, como kamut e triticale. O trigo, que é a principal fonte de alimento do mundo, fornecendo até 50% da ingestão calórica total em países desenvolvidos e em desenvolvimento, também é a principal fonte de ingestão dietética de glúten. Uma dieta isenta de glúten (DIG) é o principal tratamento para DRG, mas o número real de pessoas que seguem algum tipo de DIG é consideravelmente maior do que apenas a população com DRG porque muitas pessoas consideram este tipo de dieta saudável e seguem sem qualquer justificativa médica. No cenário DRG, o desafio do glúten (DG) representa uma ferramenta importante, porque ele suporta o diagnóstico e ajuda a identificar biomarcadores potencialmente novos que podem ser usados ​​para estratificar os pacientes, especialmente na SGNC.

Esta revisão centra-se no Desafio de Glúten e seu uso nos fluxogramas de diagnóstico nutricional e gastroenterológico de DRGs, seguindo uma abordagem de 5 Ws - ou seja, quem, o que, quando, onde e por quê.

TRANSTORNOS GASTROINTESTINAIS RELACIONADOS COM GLÚTEN

• Doença celíaca

A doença celíaca é uma condição autoimune desencadeada pelo glúten. Isso afeta aproximadamente 1,5% da população.É caracterizada por uma resposta inadequada mediada por células T que provoca lesões inflamatórias no intestino delgado em indivíduos geneticamente predispostos que carregam o antígeno leucocitário humano (HLA) DQ2 e / ou DQ8. O diagnóstico de DC é baseado na presença de autoanticorpos sorológicos (principalmente antitransglutaminase e / ou antiendomísio) e alterações típicas (atrofia) na histologia duodenal. Recentemente, novas orientações pediátricas sugeriram a possibilidade de evitar biópsia duodenal em crianças com positividade antitransglutaminase e antiendomísio que carregam a susceptibilidade genética. O tratamento consiste em uma DIG rigorosa ao longo da vida com a retirada de todos os produtos, tanto naturais como processados, contendo glúten.

• Sensibilidade ao glúten não-celíaca

Uma porcentagem crescente da população em geral evita a ingestão de glúten para melhorar os sintomas intestinais e extraintestinais inespecíficos. A sensibilidade ao glúten não-celíaca é considerada uma nova entidade clínica caracterizada pela aparência, após a ingestão de alimentos contendo glúten, de distúrbios intestinais (distensão abdominal, inchaço, dor abdominal) e extraintestinal (fadiga, ansiedade, sintomas depressivos e outros) sinais e sintomas em indivíduos com triagem negativa provada para DC e WA. O diagnóstico de sensibilidade ao glúten não-celíaca é difícil devido à ausência de biomarcadores e muitas vezes é incerto, tornando a própria existência do SGNC debatida. A remissão clínica completa ou parcial após a retirada de glúten da dieta continua a ser o ponto de partida do roteiro de diagnóstico da SGNC.  Os sintomas desaparecem logo após o início de uma DIG e há recaídas dentro de horas ou dias após a reintrodução dietética do glúten. O diagnóstico de sensibilidade ao glúten não-celíaca baseia-se na exclusão de outras doenças compatíveis (principalmente DC e WA) e o resultado do DG. O único tratamento disponível até à data é uma DIG.  O curso clínico, as complicações e o prognóstico da SGNC são desconhecidos, e ao rigor da DIG  também está em discussão.

• Alergia ao trigo

A alergia ao trigo é uma reação imune adversa às proteínas do trigo. Caracteriza-se tipicamente por uma inflamação linfocítica T-helper tipo 2 (Th2) com expressão predominante de citocinas Th2 (interleucina 4, interleucina 13, interleucina 5). A inflamação de Th2 induz as células B a produzirem anticorpos específicos de imunoglobulina E (IgE) ou, em alguns casos, pode levar a inflamação celular crônica caracterizada pela presença de células T e eosinófilos, como na esofagite ou enterite eosinofílica (às vezes associada a WA). Essas últimas formas não são bem compreendidas e a presença de alergias alimentares não mediadas por IgE representa um problema clínico desafiador. Em adultos, WA pode levar a reações graves, incluindo anafilaxia e morte. Em crianças, WA freqüentemente ocorre em pacientes com alergia alimentar múltipla. Em contraste com a DC, que inclui fenômenos autoimunes, a WA é mediada por IgE e clinicamente caracterizada por coceira; inchaço da boca, olhos, nariz e traqueia; erupção cutânea; sibilos; sintomas gastrointestinais, tais como inchaço, cólicas, diarreia; e anafilaxia potencialmente fatal. O diagnóstico de alergia ao trigo é suportado por exames de IgE e teste de pele e às vezes é baseado em um desafio duplo-cego e controlado por placebo. No entanto, a interpretação dos resultados pode ser difícil, e alguns fatores de confusão associados às técnicas de diagnóstico utilizadas devem ser levados em consideração. O tratamento da WA implica a evitação completa do trigo. Paralelamente, educar pacientes, cuidadores e médicos sobre anafilaxia e seu tratamento é um componente essencial do gerenciamento de WA. Um crescente corpo de evidências mostra que a indução de tolerância oral específica pode ser uma opção para o tratamento de pacientes com alergia alimentar no futuro.

DESAFIO DA ALIMENTAÇÃO

Existem diferentes tipos de desafio alimentar oral: aberto, monocamada, duplamente cego e controlado por placebo. Os desafios não são procedimentos padronizados, mas, em geral, envolvem a administração de doses crescentes dos alimentos investigados em intervalos de tempo definidos.

Testes de desafio alimentar apóiam o diagnóstico de alergia / hipersensibilidade alimentar e / ou podem fornecer evidências do desaparecimento de uma reação alimentar que estava anteriormente presente. Além disso, no caso de uma história clínica pouco clara, os desafios alimentares podem verificar a relevância clínica da IgE sorológica contra alimentos alergênicos específicos. Eles também aumentam a oportunidade de educar os pacientes e / ou seus cuidadores sobre as características da condição clínica, alertando-os sobre os sintomas que podem ser esperados se ocorrer qualquer ingestão acidental do alimento específico e como responder a ele.

A escolha do tipo de desafio alimentar oral a aplicar não é padronizada e deve basear-se nas características específicas do paciente. Em geral, se um paciente apresentar sinais objetivos, um desafio alimentar oral aberto pode ser executado, levando em conta que esse tipo de desafio apresenta a maior interferência de polarização. Por outro lado, um desafio alimentar oral negativo aberto exclui razoavelmente a presença de uma reação alimentar específica. Além disso, os desafios alimentares abertos são simples e podem ser realizados em um ambiente de escritório, o que os torna uma escolha de primeira linha.

Em caso de sintomas subjetivos, um desafio alimentar simples ou duplo-cego é preferível para reduzir o viés. O uso de um controle de placebo deve ser deixado ao julgamento do médico. Nesse caso, é extremamente importante garantir que o placebo e os alimentos testados sejam indistinguíveis no gosto, odor e aparência. O teste alimentar duplo-cego e controlado com placebo continua sendo o teste mais rigoroso.

Nos desafios alimentares cegos, os veículos e a metodologia utilizada para mascarar alimentos são muito importantes. O uso de cápsulas garante a cegueira escondendo odor, cor, textura e sabor. No entanto, este método pode ser limitado pelo uso de alimentos desidratados, a redução do número de alimentos analisáveis, a dificuldade de engolir cápsulas, especialmente em ambiente pediátrico; e, às vezes, a necessidade de usar um grande número de cápsulas. Misturar o alimento testado com outros ingredientes para preparar muffins ou barras pode ser uma alternativa, embora a cegueira não seja garantida e o uso de outros alimentos e / ou aditivos possa ser um fator de confusão.

Os protocolos de tipo de desafio de glúten podem ser diferentes no caso de DC, WA ou SGNC. Em DC e WA, os sinais e biomarcadores podem ser avaliados objetivamente, tornando possível um desafio aberto na maioria dos casos. Na SGNC, porque os sintomas relatados pelo paciente são subjetivos, um Desafio de Glúten controlado por placebo ou duplo-cego e controlado com placebo é preferido. O DG deve ser conduzido usando barras com e barras sem glúten (8 g), com cada tipo de barra administrada por 1 semana com um intervalo de 1 semana entre os 2 tratamentos. Uma tentativa de padronizar DGs é representada pelos Critérios de Salerno**.

OS 5 Ws DO DESAFIO DE GLÚTEN

O desafio do glúten é uma opção para diagnosticar DRGs. No entanto, os DGs podem ser conduzidos de diferentes maneiras entre os países e, no mesmo país, em diferentes níveis de serviço médico. Além disso, os requisitos DIG de cada uma das 3 condições aqui discutidas podem ser diferentes. Nas seções a seguir, o DG será analisado seguindo a abordagem de 5 Ws.

• Quem desafiar

Doença celíaca

É amplamente acordado que um desafio alimentar deve ser considerado para os pacientes que já estão em uma DIG que carregam a susceptibilidade genética para DC (ou seja, o HLA DQ2 e / ou DQ8), mas não foram submetidos a uma triagem de DC completa e correta, enquanto que em uma dieta contendo glúten. A resposta clínica desses pacientes ao DG deve ser cuidadosamente avaliada e, sucessivamente, eles devem estar preparados para testes sorológicos (aantitransglutaminase IgA) e biópsia duodenal, se necessário.  De forma semelhante, um DG deve ser usado para aqueles pacientes em uma DIG, mas com diagnóstico incerto devido à ausência de biomarcadores eficientes no passado ou sem um algoritmo de diagnóstico correto. Demonstrou-se que o diagnóstico errado de DC está potencialmente em torno de 20%. 

Sensibilidade ao glúten não-celíaca

Embora os DGs controlados por placebo ou único sejam cegos, o padrão mais amplamente aceito para o diagnóstico de SGNC, existe uma necessidade clara de padronização de um protocolo de diagnóstico para o DG, além dos critérios de Salerno.  Teoricamente, todos os pacientes não-alérgicos e não-celíacos com distúrbios gastrointestinais funcionais são potencialmente afetados pela SGNC; como conseqüência, uma grande parcela de pacientes gastroenterológicos deve fazer um DG. No entanto, como indicado no critério de Salerno, é obrigatória a avaliação da resposta sintomática a uma DIG como primeiro passo. A resposta sintomática a uma DIG geralmente é substancial, mas é influenciada por uma alta taxa de efeito placebo. Conseqüentemente, um DG é recomendado para aqueles pacientes que relatam alívio sintomático após a retirada do glúten da dieta. Um quadro clínico claro dos pacientes com SGNC é difícil de desenhar devido à variedade de sintomas (intestinal e extraintestinal) freqüentemente relatados pelos pacientes após a ingestão de alimentos contendo glúten. Além disso, a avaliação padronizada das respostas clínicas a uma DIG e DG cego e um valor de corte para a diferenciação entre aqueles que são e aqueles que não são sensíveis ao glúten não foram amplamente adotados.

Alergia ao trigo

O desafio alimentar oral é considerado o padrão de referência em caso de situações equívocas. Normalmente, as alergias alimentares podem ser detectadas por meio de IgE sorológica, testes de prick cutâneo e testes de alergia baseados em moléculas, que demonstraram um bom desempenho diagnóstico. No entanto, em WA, um desafio controlado por placebo, duplo ou único, ou um desafio alimentar aberto pode ser considerado diagnóstico se o desafio provoca sintomas objetivos de acordo com o histórico médico do paciente e testes laboratoriais de suporte. Deve notar-se que os pacientes com antecedentes de reações anafiláticas devem ser cuidadosamente administrados; um desafio alimentar é potencialmente perigoso para esses pacientes e não deve ser realizado. 

• O que usar para o desafio

Seja para desafiar com trigo, gliadina, glúten ou outras proteínas de trigo ainda é uma questão de debate. O cultivo de trigo data do início da agricultura, quando o trigo apareceu espontaneamente no crescente fértil do sudeste da Ásia (ou seja, a Turquia moderna, a Palestina, o Líbano e o norte do Iraque). Os cereais selvagens primitivos também incluíam centeio e permanecem amplamente consumidos até hoje. O trigo experimentou numerosas modificações genéticas; alguns autores postulam que o atual tipo hexaplóide de trigo é mais antigênico do que a versão diploide anterior, mas a evidência não suporta essa visão.

O glúten representa 75% - 85% das proteínas contidas no trigo. É uma mistura de proteínas de armazenamento de sementes ricas em prolaminas devido à quantidade significativa de resíduos de glutamina e prolina presentes nas estruturas primárias. As proteínas de glúten não possuem papel biológico relevante e, devido ao baixo teor de aminoácidos essenciais, seu valor nutricional é bastante baixo. O glúten é amplamente encontrado em produtos alimentares processados ​​devido à sua capacidade de reter o ar na matriz protéica e assim facilitar o processamento culinário. Dos dois componentes principais do glúten, a glutenina é ainda dividida com base nos pesos moleculares, enquanto a gliadina é o componente solúvel em álcool (30 kDa), que pode ser dividido em 4 frações: α, β, γ e ω. Destes, na α-gliadina foi evidenciado o efeito tóxico mais forte em indivíduos com DC. No nível de peptídeo inferior, mostrou-se os motivos de 13-mer e 33-mer α-gliadin exercerem um efeito citotóxico nas células epiteliais intestinais e também ativar linhagens de células T derivadas de intestino em pacientes com CD. Isso explica porque as frações de glúten 33-mer, em vez de proteínas inteiras de trigo ou glúten, muitas vezes são usadas para o  desafio

Os prós e os contras de usar glúten, gliadina, trigo ou suas frações para um DG diferem dependendo da condição. Em DC, os desafios usaram as frações de pão (situação real), gliadina, ou glúten ("tóxicas") em diferentes dosagens e tempos, o que dificulta a comparação dos resultados. O uso de frações de trigo é vital em WA, porque os pacientes podem ser sensibilizados a qualquer fração ou subfração dependendo da presença de epítopos primários ou conformacionais. Embora o número de estudos que informam sobre os desafios dos alimentos (trigo) está aumentando, a quantidade real de dados até o momento é insuficiente para concluir o debate sobre o que faz o melhor protocolo para enfrentar os desafios, tanto para a WA como para SGNC.

Doença celíaca

Embora o glúten ou a gliadina pareçam ser a melhor escolha de um desafio alimentar para DC, evidências disponíveis sobre quantidades seguras de péptidos que os pacientes celíacos podem ingerir sem danificar a mucosa intestinal ainda são controversas. Além disso, a variabilidade das respostas sintomáticas, sorológicas e histológicas nos pacientes difere muito. Toda esta informação é crucial para ajustar a dose de glúten para uso no desafio oral. Em relação a quaisquer consequências a longo prazo, Kaukinen et al. mostraram que os pacientes com DC que consumiram uma média de 34 mg de glúten por dia ao longo de um período de 8 anos não desenvolveram anormalidade histológica mucosa, mas pacientes com ingestão de glúten de 1-2 g por semana apresentaram alterações vilosas. Em um estudo de curto prazo, Ciclitira et al. mostraram que 1,2-2,4 mg de gliadina adicionados ao pão isento de glúten consumido ao longo do dia durante 1 semana de induziu alterações histológicas na mucosa. No entanto, esses dados não foram confirmados por outro estudo que usou a mesma quantidade de gliadina (administrada como pão sem glúten durante 6 semanas); este estudo não mostrou alterações histológicas na mucosa. Em crianças, o desafio parece viável com pequenas quantidades de péptido; Catassi et al. administraram 100 ou 500 mg de gliadina diariamente ao longo de 4 semanas para crianças com DC e mostraram que aqueles que receberam 100 mg apresentaram alterações mínimas na mucosa intestinal, enquanto que aqueles que receberam 500 mg apresentaram dano pronunciado. Sucessivamente, Catassi et al. realizou um estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em adultos com DC dividido aleatoriamente em 3 grupos: aqueles que receberam 10 mg de glúten purificado em cápsulas, aqueles que receberam 50 mg de glúten purificado em cápsulas e aqueles que receberam placebo, durante todo um período de 3 meses. Este estudo mostrou que uma proporção substancial de pacientes tratados com pequenas quantidades de glúten apresentava alterações morfológicas no intestino delgado (proporção alterada de altura de vilosidade / cripta). Os autores concluíram que a ingestão diária prolongada de 50 mg de glúten causa danos arquitetônicos à mucosa intestinal de pacientes tratados com DC. 

Em um estudo mais recente e projetado especificamente, Leffler et al. estudaram 20 pacientes com DC comprovada por biópsia. Esses pacientes foram submetidos a um período de pré-estudo de 14 dias em uma DIG seguido por um desafio de 14 dias e uma visita final no 28º dia. Os participantes receberam uma dose atribuída aleatoriamente de 3 ou 7,5 g de glúten por dia (com 2 fatias de pão ). Os autores encontraram uma redução substancial na proporção de altura vilosidade / cripta e aumento dos linfócitos epiteliais intestinais da linha de base para o 14º dia do DG. Os títulos de anticorpos aumentaram ligeiramente da linha de base para o dia 14, mas aumentaram acentuadamente até o dia 28. Os sintomas gastrointestinais aumentaram no dia 3 e retornaram aos níveis basais no dia 28 sem diferenças entre as 2 doses de glúten.

A literatura médica ajudou grandemente a melhorar a capacidade de gerenciar a DC. No entanto, devido às enormes diferenças na sensibilidade ao glúten entre os pacientes com DC, há questões relevantes ainda aguardando esclarecimentos quanto à melhor opção de desafio de glúten para esta condição. Mais pesquisas são necessárias para estabelecer qual proteína deve ser usada; em que dose deve ser usado; quanto tempo deve demorar para provocar uma resposta clínica, sorológica ou histológica detectável; e quanto tempo os sintomas devem tomar para remeter após suspensão de glúten. Na opinião dos autores, o glúten pode ser a melhor escolha para o desafio alimentar oral em um cenário de DC à luz da possibilidade de que alguns pacientes possam ter uma resposta imunológica em relação à gliadina.

Sensibilidade ao glúten não-celíaca

Diferentes estudos avaliaram desafios de glúten em indivíduos com SGNC. Biesiekierski et al. realizou um desafio duplo-cego, controlado por placebo entre pacientes sintomaticamente controlados em uma DIG. Os participantes continuaram em uma DIG ao longo do estudo e receberam glúten (16 g / d) ou placebo sob a forma de 2 fatias de pão mais 1 muffin por dia por até 6 semanas. Treze dos 19 pacientes no grupo do glúten relataram que os sintomas não foram adequadamente controlados em comparação com 6 dos 15 pacientes no grupo placebo. Dentro de 1 semana, os sujeitos no grupo glúten agravaram substancialmente (avaliados por uma escala analógica visual) em relação a todos os sintomas, incluindo dor, inchaço, satisfação com a consistência das fezes e cansaço. Os autores concluíram que o glúten é realmente um gatilho de sintomas intestinais e cansaço.

Carroccio et al. focado na sensibilidade do trigo (considerada como uma nova entidade clínica) para definir marcadores clínicos, sorológicos e histológicos. Em seu estudo, 70 pacientes com sensibilidade ao trigo e 206 com hipersensibilidade associada a múltiplos alimentos foram submetidos a um estudo duplo-cego, controlado por placebo, que consistiu em uma dieta regular com um mínimo de 30 g / dia de trigo por 2-4 semanas, então uma dieta de eliminação e, finalmente, um desafio de reintrodução do trigo. Os pacientes com sensibilidade ao trigo tiveram alta freqüência de anemia, perda de peso, intolerância autodenominada ao trigo e coexistência de atopia e alergia alimentar na infância em comparação com o grupo controle. A pontuação da escala analógica visual para cada sintoma foi substancialmente maior do que na linha de base (na dieta sem trigo) após a primeira semana em uma dieta contendo trigo e aumentou ainda mais no final da segunda semana. Uma característica histológica notável foi a infiltração de eosinófilos na mucosa duodenal e colônica. Em Elli et al., pacientes com transtornos gastrointestinais funcionais desafiados com 5,6 g de cápsulas de glúten por dia: 14% dos pacientes responderam positivamente ao desafio, relatando um aumento dos sintomas enquanto estava em consumo cego de glúten. Da mesma forma, Di Sabatino et al. usaram 4,37 g de cápsulas de glúten com achados semelhantes, enquanto outros autores  usaram farinha contendo glúten ou sem glúten.

Até à data, os mecanismos pelos quais os componentes alimentares podem ser responsáveis ​​por sintomas gastrointestinais e extraintestinais na SGNC não são claros. Além do glúten, os inibidores da tripsina de trigo amilase (ATIs) também podem estar envolvidos. A discussão de possíveis protocolos de desafio  de glúten para SGNC está em andamento. Em geral, os desafios abertos levados a cabo pelos pacientes freqüentemente fazem uso de alimentos reais, enquanto os desafios com controle médico tendem a adicionar glúten a uma DIG, de modo que a quantidade de glúten ingerida seja controlada. Estudos futuros terão de definir o melhor algoritmo para DG em SGNC, embora o uso de uma quantidade controlada de glúten contendo uma dose conhecida de ATIs parece uma abordagem viável.

Alergia ao trigo

Quanto a qualquer alergia alimentar, o diagnóstico de WA é baseado em um desafio alimentar oral sempre que possível. Testes cutâneos e níveis de IgE séricos totais e específicos também são úteis. Testes cutâneos e IgE sorológica (IgEs) têm baixa sensibilidade e baixo valor preditivo, em parte explicado pelo fato de que os kits comerciais não incluem proteínas de trigo solúveis em água / sol e, portanto, não possuem alérgenos contidos na fração de glúten insolúvel.  No entanto, a ausência de IgE específica em certos casos - por exemplo, WA - indica que o paciente provavelmente não é alérgico ao trigo porque a especificidade deste teste de sensibilização é muito alta. Em um estudo de 83 pacientes japoneses que, nos 2 anos anteriores ao estudo, apresentaram reação alérgica a macarrão, um desafio de baixa dosagem provou ser útil para o gerenciamento de alergias, deslocando o grupo da evitação completa para a ingestão parcial de trigo. 

Embora o desafio alimentar oral seja considerado o padrão de referência para o diagnóstico de alergia alimentar, não há protocolos padronizados para o desafio alimentar oral, especialmente no que se refere ao uso de trigo ou glúten. O uso de soluções de trigo administradas oralmente em doses incrementais para uma quantidade total de 10 g de trigo com um intervalo de 30 minutos entre cada dose pode ser considerado um protocolo eficiente.  O protocolo é interrompido quando uma reação é observada. 

• Quando e por quanto tempo desafiar

Doença celíaca

No passado, um desafio de glúten era obrigatório em pacientes celíacos para demonstrar sua remissão clínica e histológica após uma DIG e, mais tarde, uma terceira biópsia teria que demonstrar danos histológicos, recaída após a reintrodução do glúten. No entanto, uma vez que os autoanticorpos altamente sensíveis se tornaram disponíveis (principalmente autoanticorpos antitransglutaminase), os desafios são considerados apenas em situações especiais. Atualmente, o uso de um DG em casos de DC é pouco frequente e limitado aos casos sem diagnóstico inicial  e para aqueles que exigem que se confirme seu diagnóstico ao longo da vida. Um DG não deve ser realizado por um curto período de tempo (alguns dias) porque sintomas graves podem aparecer só após o glúten ter sido administrado a pacientes celíacos por 6-8 semanas (com 10 g de glúten / d). Muitos pacientes estão relutantes em participar neste esquema de reintrodução de glúten, que requer ingestão prolongada de glúten durante várias semanas, devido ao evidente risco de desenvolver desconforto. Muitos ensaios recentes e contínuos de novas terapias celíacas dependem de um DG para a avaliação inicial da eficácia, mas um projeto de estudo preciso não é viável sem dados substanciais sobre os efeitos de um DG em pontos de extremidade atualmente disponíveis. Na verdade, não existe um protocolo de DG padronizado que demonstre uma correlação linear entre a ingestão de glúten e o desenvolvimento de dano histológico duodenal ou o aumento de autoanticorpos sorológicos. Isso torna difícil estabelecer o benefício real de qualquer droga final. É claramente necessária uma melhor compreensão da cinética das alterações sorológicas e histológicas que podem ocorrer durante o DG. A avaliação do tempo de exposição (em uma determinada quantidade de glúten) necessária para induzir alterações histológicas e sorológicas detectáveis ​​mostrou que um desafio durante 14 dias, usando 3 gramas de glúten, é suficiente para observar mudanças histológicas (ou seja, aumento de linfócitos intraepiteliais e redução da taxa de profundidade de altura / cripta das vilosidades) em 90% dos pacientes com DC.. Esta nova proposta de desafiar com um glúten de baixa dose durante um período de 14 dias mostrou alta adesão e tolerabilidade.(*61)

Sensibilidade ao glúten não-celíaca

Ainda não se sabe se a SGNC é uma condição transitória, recorrente ou permanente, e não há dados que estabeleçam os benefícios ou inconvenientes de receber o tratamento em períodos mais longos ou mais curtos. No momento, alguns especialistas recomendam fortemente avaliações periódicas com DG, por exemplo, a cada 6-12 meses, especialmente com populações pediátricas.  Na prática, porém, muitos pacientes em uma DIG estão relutantes em reintroduzir glúten porque eles preferem evitar a possibilidade de reaparecimento dos sintomas. Por outro lado, muitos pacientes passam por freqüentes desafios autoadministrados porque querem retornar à sua dieta habitual. Existe uma necessidade urgente de orientações sobre como monitorar melhor os pacientes com SGNC. A maioria dos autores usou períodos de exposição entre 7 e 10 dias para um DG, geralmente com um intervalo para estabilização. Seguindo os critérios de Salerno, o glúten deve ser administrado cegamente durante 1 semana com um intervalo de 1 semana entre o placebo e a administração de glúten. 

Alergia ao trigo

Quanto a qualquer alergia alimentar, os desafios de WA são necessários em 2 situações: no momento do diagnóstico e para decidir sobre o desenvolvimento da alergia e o retorno a uma dieta completa. Quando um desafio oral duplo-cego não é viável e um desafio oral unico-cego é realizado, deve ser dada especial atenção ao disfarce efetivo do alimento de teste administrado, a fim de ocultar sua consistência, cheiro, cor e sabor. Isso ajuda na avaliação de sintomas, especialmente crônicos ou subjetivos, pois os pacientes não saberão se estão recebendo alimentos ativos ou placebo.  Em WA, o desafio oral pode ser menor do que aqueles usados ​​para SGNC e DC. O aumento das doses de trigo pode ser administrado com intervalos de 30 minutos entre as doses até o início dos sintomas. 

• Onde desafiar

Não há evidências claras sobre a configuração em que um DG deve ser idealmente realizado para DC, SGNC ou WA. Pode-se argumentar que os desafios devem ser realizados em centros terciários. Mais importante é que os DGs sejam realizados em centros onde um protocolo formal é aplicado e pessoal médico especializado (ou seja, gastroenterologista, alergologista e nutricionista) estão disponíveis. Isto é mais relevante no caso da WA, especialmente para os pacientes que podem desenvolver reações agudas graves ou anafilaxia. 

• Por que desafiar

Doença celíaca

Um DG é relevante para todas as 3 condições aqui incluídas porque é o meio para garantir um diagnóstico firme. Com DC, há uma história de pesquisa mais longa e, em geral, um DG é bem aceito por pacientes pediátricos e suas famílias.  Um DG é especialmente necessário quando um diagnóstico inicial está em dúvida, quer porque o paciente estava em uma DIG sem estudos diagnósticos adequados ou porque a condição clínica inicial era suficientemente grave para tornar o procedimento de biópsia muito arriscado para o paciente. Para pacientes suspeitos de ter DC potencial (autoanticorpos positivos e histologia duodenal normal), um especialista deve decidir se deve realizar um DG.

Sensibilidade ao glúten não-celíaca

Para a SGNC, é necessário seguir rigorosamente um algoritmo formal durante um DG de diagnóstico.  Embora ainda não haja consenso sobre o protocolo de desafio, é importante evitar os efeitos do placebo. Na verdade, muitos pacientes podem se sentir melhor em uma DIG simplesmente porque esperam isso. Em vez disso, um efeito "nocebo" pode levar os pacientes a se sentirem pior quando estão expostos ao glúten novamente.

Além disso, DGs podem ser usados ​​para ajudar a melhorar a descoberta de novos biomarcadores ou sistemas de avaliação diagnóstica, permitindo que estudos matriculem aqueles com uma hipersensibilidade definitiva ao glúten e não aqueles submetidos a efeitos placebo. Tendo analisado pacientes com SGNC comprovada por DG, Udhe et al. recentemente descreveram aumentos em CD14 solúvel, proteína de ligação de antilipopolisacarídeos, anticorpos antiflagelínicos e proteína 2 de ligação de ácidos graxos como fatores potenciais associados à SGNC. Infelizmente, um sistema de pontuação ainda não está disponível para SGNC, pelo menos para reduzir a necessidade de DG na prática clínica.

Alergia ao trigo

Pacientes com WA podem ser os mais difíceis de convencer para aceitar um desafio alimentar oral. O procedimento é demorado, então, quando os sintomas são leves, os pacientes geralmente pensam que não vale a pena o esforço deles. Quando os sintomas são moderados a graves, o desafio é muitas vezes rejeitado porque os pacientes ou suas famílias consideram inaceitável concordar com uma experiência claramente desconfortável. Os principais motivos para realizar um desafio alimentar oral nos casos de WA são corroborar um diagnóstico e educar o paciente sobre como gerenciar melhor os sintomas clínicos.

CONCLUSÃO

Um DG é uma valiosa ferramenta médica para as 3 condições aqui descritas. A dose real de glúten (administrado como glúten, gliadina ou trigo), o tempo necessário para avaliar mudanças substanciais, e os indicadores que demonstram positividade / negatividade além das respostas clínicas requerem um estudo mais aprofundado. Foi demonstrado que DG é útil para confirmar o diagnóstico de DC. Embora existam numerosos estudos avaliando diferentes protocolos, esses estudos são direcionados para demonstrar a recidiva da doença, não definindo o melhor protocolo de desafio de glúten. As diretrizes devem ser desenvolvidas para recomendar um protocolo ou uma gama de algoritmos aceitáveis. Para a SGNC, que recentemente começou a receber atenção médica, um DG representa a melhor opção para confirmar um diagnóstico após o descarte da DC e WA. A necessidade de diretrizes para o uso de um DG no diagnóstico da SGNC é clara. Finalmente, no que diz respeito à WA, embora a evidência disponível derivada do gerenciamento de alergias alimentares seja geralmente mais abundante, a variabilidade dos protocolos de desafio utilizados é bastante grande. Alcançar o consenso entre especialistas em protocolos de desafio de glúten parece uma maneira razoável de seguir no avanço da gestão dessas condições médicas.

QUESTÃO	DOENÇA CELÍACA	SENSIBILIDADE AO GLÚTEN NÃO-CELÍACA	ALERGIA AO TRIGO
Quem	Pacientes em  dieta sem glúten com   HLA DQ2 e / ou DQ8 sem seleção prévia de doença celíaca Pacientes em  dieta sem glúten  com diagnóstico de doença celíaca incerto no passado	Pacientes sem doença celíaca ou alergia ao trigo, respondendo  a uma dieta sem glúten	Casos duvidosos que relatam sintomas após a ingestão de alimentos, mas sem testes de pele   ou sorológicos positivos
O que	De 3 a 7,5 g de glúten por dia (2 fatias de pão) durante pelo  menos 14 dias O desafio pode  ser aberto	8g de glúten usando barras como veículo. Se possível, as barras devem incluir um conhecido teor de inibidor de tripsina de amilase. O desafio deve ser controlado com placebo ou duplo cego cruzado (crossover)	Não há indicação  sobre um protocolo padronizado O desafio deve começar com baixas doses de trigo, e pode ser um desafio aberto para uma avaliação inicial
Quando (por quanto tempo)	O desafio deve demorar pelo menos 14 dias e pode ser prolongado  se necessário	Depois de pelo menos  3 semanas em uma  dieta sem glúten,  os pacientes são administrados cegamente com glúten por pelo menos 1 semana, com 1 semana de pausa entre  o estudo cruzado (croosover)	O desafio deve  ser rápido  (em horas e não dias)  na busca de sintomas mediados por imunoglobulina E
Onde	Unidades gastroenterológicas  ou nutricionais	Unidades gastroenterológicas  ou nutricionais	Em contextos alergológicos, com especial atenção às reações anafiláticas
Por quê	Verificar o diagnóstico através da presença de dano histológico duodenal glúten-dependente compatível com doença celíaca	Para reduzir o viés entre os pacientes que respondem à retirada de glúten da dieta e para facilitar a descoberta de biomarcadores ou o desenvolvimento de sistemas clínicos de pontuação	Para verificar o diagnóstico, avaliar o gatilho de alergia e educar para o tratamento de sintomas alérgicos

Refências no texto original:
* 61 - Leffler D, Schuppan D, Pallav K, et al.   Kinetics of the histological, serological and symptomatic responses to gluten challenge in adults with coeliac disease. Gut . 2013;62:996–1004 - http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2012-302196

**Critério de Salerno - 2015
Diagnóstico da Sensibilidade ao Glúten Não-Celíaca (NCGS): Os Critérios dos Especialistas de Salerno
https://www.mdpi.com/2072-6643/7/6/4966

Texto original

https://academic.oup.com/nutritionreviews/article/76/2/79/4795345